![[object Object]](https://file.youlai.cn/cnkfile1/M02/B5/70/1DA8626D8CC349BAC6DE47431F7BB570.jpg?x-oss-process=image/resize,w_360,m_lfit)
高脂血癥是實(shí)體器官移植術(shù)后的常見(jiàn)并發(fā)癥，也是誘發(fā)心血管疾病造成患者死亡的重要原因之一。心臟移植術(shù)后高脂血癥的發(fā)生率可高達(dá)93%，肝臟移植為66%，腎移植為60%，肺移植為52%。積極干預(yù)控制血脂異常，對(duì)于降低心血管事件發(fā)生率、提高患者生活質(zhì)量和生存時(shí)間具有重要意義。
1、病因
移植術(shù)后高脂血癥是多種因素共同作用的結(jié)果，其中免疫抑制藥物的應(yīng)用是最重要的致病原因。環(huán)孢素、糖皮質(zhì)激素和西羅莫司都會(huì)增加膽固醇和甘油三酯水平。霉酚酸酯、硫唑嘌呤和他克莫司對(duì)于血脂的影響相對(duì)較小。
長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素顯著增加膽固醇和甘油三酯水平。激素增強(qiáng)胰島素抵抗，增加肝臟分泌極低密度脂蛋白。環(huán)孢素通過(guò)干擾膽汁酸合成抑制膽固醇降解，通過(guò)下調(diào)肝細(xì)胞低密度脂蛋白受體抑制對(duì)低密度脂蛋白的攝取。環(huán)孢素還可以刺激膽固醇合成，降低脂蛋白酶活性，減少極低密度脂蛋白和乳糜的清除。環(huán)孢素還可以通過(guò)損害膽汁磷脂分泌引起高膽固醇血癥。西羅莫司也具有增加膽固醇和甘油三酯水平的作用，但其作用機(jī)制尚不明確。
2、診斷
目前國(guó)際和國(guó)內(nèi)尚無(wú)統(tǒng)一的高脂血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。既往認(rèn)為血漿總膽固醇濃度＞5.17mmol/L(200mg/dl)可診斷為高膽固醇血癥，血漿甘油三酯濃度＞2.3mmol/L(200mg/dl)可診斷為高甘油三酯血癥。目前建議在LDL-C濃度＞130mg/dL時(shí)開(kāi)始藥物治療，以LDL-C濃度＜100mg/dL為治療目標(biāo)；對(duì)于高甘油三酯血癥患者，甘油三酯水平＞500mg/dL應(yīng)開(kāi)始治療。如果未來(lái)發(fā)生心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)很高應(yīng)該更早的開(kāi)始藥物治療和采取更嚴(yán)格的治療目標(biāo)。
3、高脂血癥的危害
高脂血癥對(duì)于患者和移植物存活都存在不利影響。升高的血脂水平，尤其是低密度脂蛋白膽固醇，顯著增加心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。另外，高脂血癥患者動(dòng)脈粥樣硬化加重，導(dǎo)致器官灌注減少，造成器官功能惡化。
高脂血癥可能還參與了移植物的慢性排斥反應(yīng)。研究顯示高膽固醇血癥加速與慢性排斥反應(yīng)相似的增殖性血管病變的發(fā)展，低密度脂蛋白能夠上調(diào)HLA-Ⅱ類抗原的表達(dá)，對(duì)于內(nèi)皮細(xì)胞具有直接毒性作用，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞形成泡沫細(xì)胞加速動(dòng)脈粥樣硬化。
4、治療
鑒于高脂血癥存在誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化和心血管事件的危害，器官移植患者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血脂水平，并根據(jù)情況采取飲食調(diào)整、鍛煉、控制肥胖和糖尿病、服用降脂藥物、減量或停用糖皮質(zhì)激素等方式治療高脂血癥。
（1）調(diào)整生活方式
移植患者應(yīng)限制飽和脂肪和膽固醇的攝入，規(guī)律進(jìn)行鍛煉，戒煙，控制高血壓和糖尿病。應(yīng)用口服避孕藥物、抗抑郁藥物、抗痤瘡藥物、β受體阻滯劑、噻嗪類利尿藥和抗感染藥物等可能影響血脂的藥物時(shí)，應(yīng)仔細(xì)評(píng)估獲益風(fēng)險(xiǎn)比。
（2）調(diào)整免疫抑制方案
由于免疫抑制藥物在移植術(shù)后高脂血癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，積極調(diào)整免疫抑制方案對(duì)于控制高脂血癥具有重要作用。
糖皮質(zhì)激素是眾多免疫抑制方案中的重要組成部分，近年來(lái)早期停用激素和完全不用激素方案在臨床獲得了廣泛應(yīng)用，絕大多數(shù)研究都取得了與應(yīng)用激素方案類似的預(yù)防排斥反應(yīng)效果，而高脂血癥的發(fā)生情況顯著由于包含激素方案。因此，在有條件的患者，積極選用無(wú)激素或早期停用激素方案是防治高脂血癥的良好選擇。
鈣調(diào)蛋白抑制劑尤其是環(huán)孢素是目前大多數(shù)免疫抑制方案的主要藥物，隨著西羅莫司、霉酚酸酯等藥物的廣泛應(yīng)用，合并心血管事件高危因素的嚴(yán)重高脂血癥患者可以考慮換用無(wú)鈣調(diào)蛋白抑制劑方案控制高脂血癥，但是需要嚴(yán)格評(píng)估發(fā)生排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)和降脂治療的風(fēng)險(xiǎn)獲益比。
（3）降低低密度脂蛋白膽固醇治療
低密度脂蛋白膽固醇是降脂治療的首要目標(biāo)。對(duì)于存在心血管疾病、外周血管疾病、腦血管疾病和糖尿病的患者，血清低密度脂蛋白膽固醇超過(guò)130mg/dL應(yīng)開(kāi)始藥物治療，治療目標(biāo)為低于100mg/dL。他汀類藥物、膽固醇吸收抑制劑、膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂和煙酸等藥物均可有效降低低密度脂蛋白膽固醇。
他汀類藥物被推薦為移植患者高脂血癥的一線用藥，能夠降低膽固醇合成，引起細(xì)胞表達(dá)低密度脂蛋白受體增加，加速低密度脂蛋白膽固醇的清除。肝功能損傷和肌損害是這類藥物的常見(jiàn)副作用。在用藥前應(yīng)檢測(cè)肌酸激酶和轉(zhuǎn)氨酶，用藥后或劑量調(diào)整后4-6周應(yīng)復(fù)查。轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)正常上限3倍，應(yīng)減量或停用他汀類藥物；肌酸激酶超過(guò)正常上限10倍也要停藥。
依折麥布是目前唯一一個(gè)膽固醇吸收抑制劑。單純應(yīng)用依折麥布大約可以使血清低密度脂蛋白膽固醇降低18%，聯(lián)合他汀類藥物可以進(jìn)一步降低25%。依折麥布通常用于無(wú)法耐受他汀類藥物的患者和單用他汀類藥物降脂效果不好的患者。目前，尚未發(fā)現(xiàn)依澤替米貝的嚴(yán)重不良反應(yīng)，也資料證實(shí)其預(yù)防心血管事件的效果。
考來(lái)烯胺散、考來(lái)替泊和考來(lái)維綸是臨床常用的膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂。這類藥物的好處是不可吸收，但是由于這些藥物需要服用很大劑量，目前在器官移植受者中已逐漸不再使用。另外，這類藥物通過(guò)增加肝臟極低密度脂蛋白的合成增加甘油三酯水平，對(duì)于甘油三酯大于400mg/dL的患者，禁止應(yīng)用膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂。
煙酸在使用劑量大于1000mg/d時(shí)能夠降低低密度脂蛋白膽固醇15-25%，降低甘油三酯20-50%，升高高密度脂蛋白膽固醇20-30%。煙酸的價(jià)格非常便宜，但是由于存在皮膚潮紅、瘙癢、感覺(jué)異常等副作用，其臨床應(yīng)用并不普遍。對(duì)于不能耐受他汀類藥物的患者可以應(yīng)用煙酸治療。
（4）降低甘油三酯治療
高甘油三酯血癥在移植術(shù)后患者也很常見(jiàn)，尤其是合并糖尿病、體重顯著增加和肥胖患者。在大多數(shù)患者通過(guò)生活方式調(diào)整和控制血糖即能有效降低甘油三酯水平，但是對(duì)于甘油三酯顯著升高的患者需要給予藥物治療。開(kāi)始藥物治療的甘油三酯水平為大于500mg/dL。雖然煙酸能夠有效降低甘油三酯水平，但是考慮到起副作用，目前首選貝特類藥物和omega-3脂肪酸治療。
貝特類藥物能夠降低甘油三酯水平20-50%，升高高密度脂蛋白膽固醇10-30%，并且大多數(shù)患者都能很好地耐受。吉非羅齊和非諾貝特是常用的貝特類藥物。吉非羅齊在不改變低密度脂蛋白膽固醇水平的情況下，通過(guò)升高高密度脂蛋白膽固醇和降低甘油三酯即可降低心血管事件發(fā)生率。貝特類藥物也會(huì)引起肌損害，特別是在與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)特別注意。另外，非諾貝特可以引起肌酐升高，因此僅在甘油三酯水平大于500mg/dL時(shí)才建議應(yīng)用貝特類藥物，而且優(yōu)先推薦應(yīng)用吉非羅齊。
Omega-3脂肪酸能夠降低甘油三酯，對(duì)于甘油三酯水平大于500mg/dL的患者，可以應(yīng)用omega-3脂肪酸作為高甘油三脂血癥的治療選擇。但是應(yīng)用omega-3脂肪酸存在惡心、脹氣、腹瀉等副作用，限制了其應(yīng)用。為了獲得顯著的降低甘油三酯的效果，需要給予大劑量的魚(yú)油。對(duì)于甘油三酯嚴(yán)重升高（大于1000mg/dL）的患者存在發(fā)生胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)，短期增加魚(yú)油的攝入有助于迅速降低甘油三酯水平。