![[object Object]](https://file.youlai.cn/cnkfile1/M02/E9/0F/4E3099307D98935FEB57EBF272B7E90F.jpg?x-oss-process=image/resize,w_360,m_lfit)
一、促性腺激素釋放素GnRH脈沖泵(垂體泵)治療定義
GnRH脈沖泵(垂體泵)治療是利用人工智能控制的微型GnRH輸入裝置，通過脈沖皮下注射GnRH類似物的方式，模擬下丘腦GnRH生理性脈沖分泌模式，從而達到有效刺激垂體分泌促性腺激素，進而促使性腺發(fā)育，分泌性激素及配子生成，獲得生育能力的方法。
二、促性腺激素釋放素GnRH脈沖泵(垂體泵)治療簡介和發(fā)展趨勢
（1）GnRH脈沖治療的工作原理：
青春期是兒童過渡到成人的必經階段，是生物個體走向性成熟，獲得生殖能力的過程。生理狀態(tài)下青春期啟動是以下丘腦睡眠期脈沖性釋放GnRH為標志，逐步形成規(guī)律的GnRH脈沖峰，頻率約60～90分鐘/次，GnRH脈沖分泌刺激垂體分泌促黃體素(LH)和卵泡刺激素(FSH)，進而促使性腺分泌性激素及配子生成，構成下丘腦-垂體-性腺軸反饋及負反饋系統(tǒng)。若GnRH脈沖分泌異常，則出現(xiàn)青春期延遲、性激素低下，乃至不孕不育。在先天性疾病中，以特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥(IHH)最為常見。后天因素中，以女性繼發(fā)性中樞性閉經多見。
GnRH脈沖治療由GnRH脈沖泵完成。GnRH脈沖泵(垂體泵)是人工智能控制的可調節(jié)微型脈沖泵，通過皮下輸注GnRH藥物，模擬下丘腦GnRH脈沖分泌，實現(xiàn)青春發(fā)育過程、促進性腺發(fā)育，最終獲得生育能力，是最符合下丘腦－垂體－性腺軸生理調節(jié)機制的治療方法。
GnRH脈沖泵由4個部分構成：含有微電子芯片的人工智能控制系統(tǒng)、電池驅動的機械泵系統(tǒng)、儲藥器、與之相連的皮下輸注裝置。輸液管前端可埋入患者的皮下，在工作狀態(tài)下，泵機械系統(tǒng)接收控制系統(tǒng)的指令，驅動儲藥器內的活塞，按預定設置將GnRH類似物通過輸液管輸入皮下。
?。?）GnRH脈沖治療發(fā)展歷史和應用現(xiàn)狀
GnRH脈沖治療的臨床應用始于1982年，主要用于IHH的治療。同期，國產GnRH脈沖泵即被研制并試用于臨床。受技術條件限制，在臨床上無法推廣使用。21世紀初，具備微型馬達技術和特殊研發(fā)的人工智能控制系統(tǒng)的新型脈沖泵體積明顯縮小，并能定時、定量輸注；頻率、劑量可調；脈沖輸注迅捷精準；操作方便，安全性高。
目前，國外唯一注冊上市的是CRONOFE微量脈沖輸注泵。其缺陷在于設備不易隱藏，便攜性差。Zyklomat微量脈沖輸注泵，具有可以調整脈沖時間和劑量的功能，但仍處于臨床研究階段。
三、GnRH脈沖治療臨床證據
根據國內外文獻報道，傳統(tǒng)人絨促性素(hCG)聯(lián)合人尿促性素(hMG)治療男性IHH患者2年生精率約在30%～50%，但患者依從性差，且長期使用可能會出現(xiàn)繼發(fā)性失效；治療女性IHH患者，其促第二性征發(fā)育效果差。GnRH脈沖治療更符合生理模式，在達標率和療效方面顯著優(yōu)于傳統(tǒng)治療方式。
1、性腺組織改變
(1)重建下丘腦-垂體-性腺軸，有效模擬青春期啟動；
(2)男性睪丸體積明顯增大，可使隱睪下降至陰囊；
(3)女性卵巢體積明顯增大，卵泡發(fā)育。
2、性腺功能改變
(1)更高的精子生成率及質量；
(2)規(guī)律的排卵性月經周期；
(3)更高的受孕率；
(4)人工輔助生殖(ART)技術的有效補充；
3、第二性征改變
(1)表現(xiàn)為胡須毛發(fā)生長、喉結突出、骨骼粗大、聲音低沉；
(2)女性乳房發(fā)育，皮膚細膩、皮下脂肪豐富、骨盆寬大、嗓音尖細。
4、生活質量（體能、骨密度、滿意度等）
(1)降低促排卵風險；
(2)減少不良反應；
(3)提高依從性；
(4)提升患者體能、骨密度、性生活滿意度。
四、GnRH脈沖治療的目標、適應證與禁忌證
1、GnRH脈沖治療目的
模擬下丘腦生理性GnRH脈沖分泌模式，人工給予GnRH類似物按一定的脈沖節(jié)律持續(xù)輸注，達到重建下丘腦-垂體-性腺軸內分泌功能的目的。
2、GnRH脈沖治療目標
短期目標(≤6個月)：
(1)女性恢復有排卵的月經周期及受孕；
(2)青少年體質性青春發(fā)育延遲(CDP)的確診和誘發(fā)青春期啟動。
長期目標(>6個月)：
(1)促進并維持第二性征的發(fā)育
(2)恢復生育能力
(3)提高骨密度，預防骨質疏松
3、適應證
作為一種持續(xù)皮下輸注GnRH的裝置，GnRH脈沖治療原則上適用于所有GnRH脈沖分泌異常，且垂體-性腺儲備功能完好、有生育意愿的患者。
男性
(1)臨床確診為IHH的患者；
(2)CDP的診斷和治療。
女性
(1)臨床確診為IHH的患者
(2)CDP的診斷和治療
(3)特發(fā)性中樞性繼發(fā)性閉經，調整月經周期及促孕；
(4)非肥胖PCOS調整月經周期及促孕。
4、禁忌證
(1)原發(fā)性性腺功能不全；
(2)垂體功能減退癥；
(3)對GnRH脈沖泵藥物或輸液管過敏的患者；
(4)合并其它疾病，臨床?？漆t(yī)生判定不宜治療。
五、GnRH脈沖治療方法
1、GnRH脈沖治療使用的GnRH藥物
戈那瑞林(分子式C55H75N17O13)是化學合成的十肽GnRH，靜脈注射2分鐘，血藥濃度即達峰值，半衰期為20分鐘，非常適合模擬GnRH脈沖。
其它類型的長效GnRH類似物通常用來干擾下丘腦正常的GnRH分泌，故不推薦脈沖治療使用。
2、GnRH脈沖治療初始設置
?。?）戈那瑞林藥液配置與安裝
注射用戈那瑞林，以200μg/ml（一次6支藥，600μg）的濃度抽吸入儲液器并置于GnRH脈沖泵中，連接輸液管和皮下輸注裝置。
?。?）初始劑量、頻率設定
設置脈沖泵每90分鐘1次脈沖，每次10μg皮下輸注，24小時共16次脈沖。
?。?）試戴期(3～5天)：
不良反應觀察：過敏、活動受限程度、患者接受程度；
療效評估：如血清LH和(或)FSH治療后≥1mIU/ml，提示GnRH脈沖有效。
期間應對患者進行脈沖治療相關知識普及和操作培訓。
3、GnRH脈沖輸注劑量調整：
劑量調整的原則是根據自我性體驗(陰莖晨勃、勃起頻率；手淫、遺精頻率、性欲、性生活質量，生活質量評分)、體格檢查(陰毛分布、睪丸、外生殖器發(fā)育、乳房發(fā)育Tanner評分)、性激素檢查(FSH、LH、E2、T、P、PRL)和性腺超聲的結果進行動態(tài)調整，每1～3個月應隨訪一次，男性患者治療6個月以上者還應參考精液常規(guī)檢查。必須在專業(yè)醫(yī)師指導下進行劑量調節(jié)，不輕易改變。
4、GnRH脈沖輸入頻率調整：
一般GnRH脈沖頻率固定在90分鐘，對所有男性患者及80%以上的女性患者可以有理想的治療效果，不需要調整。
但對于少數(shù)女性IHH患者來說，固定頻率的GnRH脈沖僅能促卵泡形成(LH、FSH、E2在卵泡期正常范圍，超聲提示卵巢多囊結構，子宮內膜<8mm)，無法誘導排卵及月經來潮。對于這類患者，如固定頻率治療6個月仍無排卵性月經周期，可考慮變頻GnRH脈沖治療。
5、GnRH脈沖治療前藥物洗脫期
(1)GnRH脈沖治療前，應停用HCG、HMG、雄激素或雌孕激素替代治療至少1個月。
(2)GnRH脈沖治療期間，盡量避免使用干擾下丘腦-垂體-性腺軸的性激素相關藥物。
6、終止治療
(1)根據生理機制及臨床使用經驗，建議女性患者在妊娠滿2個月內及時終止GnRH脈沖治療，但目前尚缺乏循證醫(yī)學證據；
(2)所有患者通過GnRH脈沖治療成功生育后，無再生育意愿者，可終止GnRH脈沖治療，改為性激素替代治療維持；
(3)在使用24個月后仍無性腺發(fā)育的患者應停用GnRH脈沖治療。
7、兒童期GnRH脈沖治療
由于兒童IHH患者臨床報道較少，故目前仍缺乏針對兒科患者的大樣本臨床干預研究報道。兒童青少年是一特殊的關鍵人群，需更嚴格遵循科學規(guī)范的臨床實踐。目前臨床體檢和實驗室檢查尚缺乏較為科學的質控標準，影響整體規(guī)范和分析數(shù)據的質量，故需長期系統(tǒng)跟蹤和隨訪，對制定兒科合理治療方案更有裨益。
8、GnRH脈沖輔助治療
在GnRH脈沖治療期間，應補充青春期發(fā)育所需的微量元素、合理膳食、適量運動，保持良好的生活方式。
患者因缺乏正常青春期性激素劇增的過程，較易罹患骨量減少或骨質疏松癥，尤其是對于長期未治療的患者。GnRH脈沖治療促使睪酮增加，可顯著增加骨密度。但需3年治療時間才能將骨密度調整至正常，時間長短因人而異。GnRH脈沖治療期間使用鈣劑或維生素D制劑輔助可改善骨密度。
有文獻報道，IHH患者如若長時間未進行治療，較易罹患糖脂代謝紊亂，進而增加心血管疾病的風險，國內研究發(fā)現(xiàn)，IHH男性患者胰島素抵抗的發(fā)生率較高，對此類患者除性激素替代治療外，必要時給予二甲雙胍等改善胰島素敏感性的藥物。
部分患者就診時存在自卑、焦慮、抑郁、抵觸等情緒，應及時進行心理干預，幫助患者樹立信心，更好地配合治療，獲得更好的效果。但在患者心理干預方面，國內仍是空白，需要心理醫(yī)師的積極參與。